Физиология және медицина бойынша Нобель сыйлығы - 2013 • Дарья Спасская • «Элементтер» бойынша ғылым жаңалықтары • Нобель сыйлығы, медицина, физиология

Физиология және медицина бойынша Нобель сыйлығы – 2013

Сурет. 1. 2013 жылғы физиология және медицина бойынша Нобель сыйлығының лауреаттары (солдан оңға қарай: Thomas Südhof, Рэнди Шекман, Джеймс Ротман). 2013 жылғы физиология және медицина бойынша Нобель сыйлығының марапатының журналдың веб-сайтында жарияланған суреті Табиғат

2013 жылы Рэнди Шекманға, Джеймс Ротманға және Томас Сюдхофқа везикулярлық көлік механизмдерін, біздің клеткаларымыздағы негізгі көлік жүйесін ашу үшін ең беделді ғылыми сыйлық берілді. Везикле және везикулаларға толтырылған әртүрлі молекулалар әрдайым бір жасушадан екіншісіне жіберіліп, сыртқа шығарылады. Дәл жеткізілу әрбір ұялы бөлімде «мекен» және «пошта кеңсесі» ретінде әрекет ететін ақуыздар кешені арқасында мүмкін болады. Жаңа пісірілген Нобель сыйлығының лауреаттарының жұмысы бұл механизмді толығымен нақтылауға мүмкіндік берді: гендер весикулярлық көлік жүйесінің компоненттерін кодтайды, олар қандай протеиндер қатысады және соңында ішіндегі және жасушааралық трафиктің қалай реттеледі.

Биылғы жылы Нобель сыйлығымен марапатталған еңбегі – бұл керемет ашылымның немесе ғылыми серпілістің нәтижесі емес.Бұл көпжылдық ауыр жұмыстардың нәтижесі, соның арқасында жасушааралық физиологиядағы – жасушааралық тасымалдаудағы негізгі процестердің біреуін егжей-тегжейлі зерделеуге болады. Бұл жұмыстың әрқайсысы – генетикалық (Шекман), биохимиялық (Rothman) және физиологиялық (Südhof) әдістерін қолданып, үш ғалым – Рэнди Шекман, Джеймс Ротман және Томас Юдхоф.

Джеймс Ротман (Джеймс Ротман) 1950 жылы Массачусетс штатында дүниеге келген. 1976 жылы Гарвардта докторлық дәрежесін алды, кейінірек Массачусетс технологиялық институтында, содан кейін Стенфорд университетінде жұмыс істеді, онда ол везикулярлық көлік саласында зерттеулер жүргізді. Қазіргі уақытта Yale университетінің профессоры, онда жасушалық биология кафедрасын басқарады.

Рэнди Шекман (Randy W. Schekman) 1948 жылы Миннесота штатында дүниеге келді. 1959 жылы Нобель сыйлығының лауреаты Артур Корнберг жетекшілігімен Стэнфордта докторлық дәрежесін алды, ол нуклеин қышқылының синтезі механизмін тапты. Содан кейін Шекман Берклидегі Калифорния университетіне көшті, онда ол әлі де молекулалық және жасушалық биология кафедрасында профессор болып жұмыс істейді.

Thomas Südhof (Томас С.Südhof) 1955 жылы Геттинген қаласында туған. Марапаттағы әріптестерінен айырмашылығы, медицина докторы дәрежесін алды (1982), содан кейін нейрохимия дәрежесі. Алайда, Südhof неміс ғалымына ұзақ уақыт қалмады: 1983 жылы Далластағы (АҚШ) Техас штатының батыс университетіне көшті, ол 1985 жылы Нобель сыйлығының лауреаттары Майкл Браун мен Джозеф Голдштейнмен бірге холестеринді метаболизмін зерттеу үшін жұмыс істеді. Қазіргі уақытта Стэнфорд университетінде молекулалық және жасушалық физиология кафедрасының профессоры.

Эукариотты жасуша көптеген тіршіліктермен күрделі құрылым болғандықтан, оның өмірлік белсенділігі барысында жүкті бір бөлімнен (камерадан) екіншісіне ауыстыру қажет, сондай-ақ оларды ұяшықтан тыс жерге жіберу керек болады. Бұл қажеттілік бөлімдер арасында еңбек бөлінуіне байланысты: мысалы, белоктар эндоплазмалық ретикулумда орналасқан рибосомдарда жиі синтезделеді, бірақ кейбір басқа бөлімдерде қолданылады немесе мүлдем шығарылады. Жеткізуді мекен-жайға жеткізу үшін ол флаконға – весиклеге (2-сурет) оралып, арнайы сигнализация белогымен қамтамасыз етілуі керек.Гормондар (инсулинді қоса алғанда), ферменттер, құрылыс протеиндері және т.б. сияқты көптеген молекулалар жүк ретінде әрекет ете алады. Ұяшық көлігінің жеке маңызды мысалы нейрондар арасындағы сигнал беру болып табылады – синаптическом айырмашылыққа ұқсас везикулдарға толтырылған нейротрансмиттерлерді босату арқылы жүзеге асырылады.

Сурет. 2 Сол жақта: весикл – бұл билипидті қабатпен қоршалған көпіршігі – жасушаны шектейтіндей мембран. Оң жақтаекі нейрондық байланыс нүктесінде синапс электронды микрографты; невротрансмиттер молекулалары бар анық көрінетін синаптические весикуле весикулдар. En.wikipedia.org және Стэнфорд университетінің суреттері

Везикулярлық көліктің зерттелуі тек қана маңызды емес: ауыртпалығымен ауыратын аурулардың арасында 2 типті қант диабеті мен эпилепсия. Түрдің бактериялары Clostridiumолар ботулизм және сіреспе қоздырғышы болып табылады, олардың токсиндері көмегімен синаптические кілттерде везикулалар қалыптасуына қатысатын ақуыздарды бұзады. Нәтижесінде, нейрондық арасында нейрондық немесе бұлшық еттерінің арасындағы нейротрансмиттерді босату бұғатталып, парализге әкеледі.

Хроматологиялық көлік бар болуы ХХ ғасырдың басынан бері белгілі (кәдімгі жарық микроскопта везикулдарды көруге болады). Алайда, молекулярлық тұрғыдан алғанда, бұл үдерістің егжей-тегжейі 1979 жылы журналда Шекманның шығармаларын жариялаумен басталды PNAS. Шебман және оның әріптесі Петер Новик науқастың ашытқыларында жұмыс жасайтын, өнімдері қалыпты ішінде жасалатын көлікті қамтамасыз ететін гендерді анықтады. Ғалымдар жүздеген мутантты ашытқылардың штамдарын талдады және олардың арасында жылу сезімтал мутациялар деп аталатын тасымалдаушыларды таңдады (мұндай жасушалар әдетте бөлме температурасында өседі, бірақ егер олар 37 ° C температурада сақталса, олардың бұзылуы жинақтала бастайды). Таңдалған мутанттар әдетте жасуша қабырғасына орналастыру үшін сыртқы ферменттерді экспорттай алмады. Температураның жоғарылауымен микроскопта айқын көрінетін осы клеткаларда весикулалар жинақтай бастады (3-сурет).

Сурет. 3 Қалыпты температурада өсетін ашытқы жасушаларының электронды микрографтары (B) және мутациялардың белсендіру температурасында (D). Жасуша ішіндегі жасырын ферменттерді қамтитын көпіршіктердің айтарлықтай жинақталуы байқалады. Мақаланың суреті: P. Novick & R. Schekman.Сакаромиесес керевизияның температуралық сезімтал мутантында секретация және жасуша бетінің өсуі бұғатталады // Proc. Natl. Акад. Ғылыми жұмыс. АҚШ. 1979 ж. V. 76 (4). 1858-1862 жж

Шекман весикулярлық көлікпен алынған мутанттар генотипін талдады және соңында 23 гек анықтады, олар үш топқа бөлінді: бұлшық еттердің қайдан және қайсысына жіберілгеніне байланысты эндоплазмалық ретикулум, Гольджи кешені немесе жасуша беті. Кейінгі жұмысында ол везикулалардың қалыптасуындағы аралық кезеңдерді анықтап, оларды белгілі бір гендердегі мутациямен байланыстырды (гендер қысқартылды) сек – секреторлықтан).

Джеймс Ротман басқа жағынан зерттелетін мәселеге жүгінді. Стэнфорд зертханасында бірнеше жылдан кейін ол және оның әріптестері көлік процесін қалпына келтірді in vitroяғни in vitro. Ғалымдар весикулярлық стоматит вирусының сүтқоректілер клеткаларында Гольджи кешеніне тасымалдану үдерісін қайта жасауға талпынуда (бұл вирус ақуызы жасушаларда көп мөлшерде жинақталған және жұмыс істеуге ыңғайлы болғандықтан таңдаған). Бірнеше қатардағы мақалаларда Ротман ақуыздың жасушалық тасымалын егжей-тегжейлі сипаттап, сонымен бірге көпіршіктердің қалыптасуы мен тасымалдануы үшін қажетті негізгі компоненттерді анықтады.Зерттелген бірінші протеин NSF (N-ethylmaleimide-сезімтал фактор) болды, содан кейін SNAP (еритін NSF-тіркейтін ақуыз) анықталды. Шекманмен бірлесіп, NSF және SNAP протеиндері бұрын Шекмен анықтаған гендердің өнімдеріне сәйкес келетіндігін анықтады. сек17 және сек. 18. Осылайша, эукариоттар ішінде жасушааралық тасымалдау процесі әмбебап болып табылады және ашытқы мен сүтқоректілерде егжей-тегжейлі сәйкес келеді.

Везикул байланыстыратын ақуыздарды оқшаулау бойынша жұмысты жалғастыра отырып, Ротман тағы үш маңызды протеинді анықтады: synaptobrevin, SNAP-25 және синтаксис. Бұл ақуыздарды бұрын синапстарда (нейрондар арасындағы байланыстары) басқа ғалымдар тапты, бірақ олардың функциялары белгісіз қалды. Ротман оларды SNARE тобына қосқан (NSF-тіркейтін протеин рецепторлары). Синаптобревинді весикулалармен байланыстырды, ал SNAP-25 және синтаксис клеткалық мембраналармен байланысты болды. Бұл анықтама Rothman-ге SNARE гипотезасын тұжырымдауға мүмкіндік берді, оның ішінде жасушааралық және циркуляциялық тасымалдау принципін түсіндіретін негізгі гипотеза. Оның айтуынша, екі топқа жататын ақуыздар – v-SNARE (v – весикле-везикледен) және t-SNARE (t – мақсатты мақсатта) – олар бір-бірін ерекше таниды, көпіршіктерді қалыптастыру және жеткізу процесіне қатысады. Белгілі бір танудың арқасында жеткізілім дұрыс жерде орын алады (4-сурет).Гипотеза Ротманның да, басқа да ғылыми топтардың одан әрі жұмысында расталды. (Synaptobrevin, басқалармен қатар, ботулизм мен сіреспе дамуының мақсаты болып табылады.)

Сурет. 4 Ұяшықтың әртүрлі бөліктері арасында везикулярлық көлік қағидатын түсіндіретін схема (SNARE гипотезасы). Органеллалардың бірі (мысалы, эндоплазмалық ретикулум) мембранасының қабығынан көпіршіктер (весикулалар) және v-SNARE отбасының ақуыздарының бірі – «кілт» алады. Тиісті жеткізу мақсатты органелланың «құлып» ретінде әрекет ететін t-SNARE отбасының нақты ақуызына байланысты. Www.zoology.ubc.ca сайтынан сурет

Томас Сюдхоф нейрофизиолог болды және нейрондар арасындағы синапстарда сигнал берудің қалай жүретінін зерттеді. Ол нейротрансмиттерді синаптифтік қабырғаға босату процесіне қызығушылық танытты. Нейротрансмиттердің молекулалары весикулдерге толтырылады және белгілі бір уақытта екі нейрондық мембраналар арасындағы кеңістікке шығарылуы тиіс (2-сурет, оң жақта). Бұл процесс кальций концентрациясында жасушааралық ауытқуларға байланысты екендігі анықталды. Südhof екі протеинге – комплексті және синептотагинге бағытталған.Осы уақытта (90-шы жылдардың басы), белгілі бір жануардың геніне арналған нокаут өсіруге мүмкіндік беретін технология (2007 жылғы 12 қазан, 2007: «Физиология және медицина бойынша Нобель сыйлығы», 2007 ж. «Элементтер»). Комплексті немесе синаптотагминді кодтайтын гендердің зақымдалған функциясы бар тышқандарды зерттеу кезінде, ол осы екі протеиннің кальций концентрациясына жауап беретінін және бұлшықеттердің тұрақты емес бақыланбауына жол бермейтін «қақпашылар» екенін анықтады. Синаптотамин бір жағынан кальций сенсоры болып табылады, ал екінші жағынан ол SNARE протеиндерімен өзара әрекеттеседі және весикул қалыптасу механизмін тудырады. Südhof сондай-ақ ашытқы фенотипіне сәйкес келетін мутацияның Munc18 протеинін анықтады сек1-1Шекман сипаттаған. Бұл ақуыз және оған тиесілі отбасы SM-ақуыздардың (Sec / Munc-дан) жалпы атауын алды. Олар SNARE белоктарымен бірге весикул қалыптасу процесіне қатысады.

Мәселен, Шекман, Ротман және Сюдхофтың шығармалары весикле және весикулдардың қатысуымен жасушалық көлік жүйесін сипаттайтын мозаиканың бір бөлігі болды. Олар көпіршіктердің қалай қалыптасатындығын, жеткізу орындарын қалай табатындығын және олардың белгілі бір уақытта қалай реттелетінін анықтады.Алайда мозаикада бір бөлік жоқ екендігін атап өтуге болады: клеткалардың ішіндегі весикулдар өздігінен өзгермейді, бірақ арнайы моторлы белоктар, динеин және кинезин арқылы микротүтікшелер бойымен цитозбелгі бойымен қозғалады. 2012 жылы моторлы ақуыздарды және олардың қатысуымен тасымалдауды зерттеу үшін американдық ғалымдардың тағы бір триосы беделді Lasker сыйлығын алды. Бұл марапат Нобельдің бастамашысы болып саналады, сондықтан жақын арада жасырын көліктің суреттегі жетіспейтін байланысы да жоғары марапатқа ие болады (осы жылдың жеңімпаздары әр уақытта Ласкер сыйлығының лауреаты болған деп айтуға болады).

Көздер:
1) Нобель комитетінің сайтында баспасөз релизі.
2) Дж. Зиатат, У. Лендаль. Клеткадағы қозғалысты реттейтін механизмдер, біздің жасушаларымыздағы негізгі көлік жүйесі. Нобель комитетінің сайтында мақала.

Дарья Спасская


Like this post? Please share to your friends:
Leave a Reply

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: