Нобель сыйлығының лауреаты - 2012 • Вера Башмакова, Алексей Паевский • «Элементтер» бойынша ғылыми жаңалықтар • Нобель сыйлығы, Кристаллография, Химия, Молекулалық биология

Химия бойынша Нобель сыйлығы – 2012

2012 жылы химия бойынша Нобель сыйлығының лауреаттары Роберт Лефковиц (Роберт Джозеф Лефковиц) және Брайан Кобилка (Брайан Кобилка). Dukecheck.com және www.zimbio.com сайттарының фотосуреттері

Сәрсенбі, 10 қазан, Нобель комитеті химия бойынша Нобель сыйлығын алды. Олар американдықтар Роберт Лефковиц (Роберт Джозеф Лефковиц) және Брайан Кобелка (Брайан Кобилка) – G-ақуызға (немесе геми-спиральді рецепторларға) байланысты рецепторларды зерттеу бойынша жұмыстар үшін. Байқалмаған адамға жүлдені зерттеудің өте тар аймағына берілді, бірақ осы ерекше молекулалардың арқасында жеті белок молекуласы жасушалық мембранаға еніп, біз сыртқы сезімге жауап бере аламыз және тағы басқалар.

2012 жылы химия бойынша Нобель сыйлығы 104 рет марапатталды. 1916, 1917, 1919, 1924, 1933, 1940-1942 жылдары осы номинацияда лауреаттар болмады. Lefkowitz және Kobilka осы номинацияда 161-ші және 162-ші Нобель сыйлығының лауреаты атанды. Фредерик Сангер – химия сыйлығын екі рет (1958 және 1980) жеңіп алған тарихтағы жалғыз адам.

Химия бойынша 104 жүлденің 63-і бір лауреат, 23-і екі лауреат, 18-і – үшеуі арасында бөлінді.

Химия бойынша лауреаттардың орташа жасы 57 жас, ал ең кіші 35 жастағы (1935 ж.) Марапатқа ие болған Фредерик Жолиот болды, оның ең кәрі Джон Фенн болды: шешім кезінде Нобель комитеті 85 жаста болатын (2002 ж.).Лауреаттар арасында төрт әйел бар, олардың екеуі анасы мен қызы. Бұл химия бойынша ең кішкентай жеңімпаз Мария Склодесса-Кюри (1911 химия сыйлығы, 1903 физика жүлдесі) және Ирен Джолиот-Кюри (1935 жүлдесі). Ал екіншісі – Дороти Круфут-Ходжкин (1964) және Ада Джонат (2009).

Жоғарыда айтылған Фредерик Сэнджер мен Мари Кюриден басқа, химия бойынша Нобельдер арасында 1954 жылы химия сыйлығына қосымша, сондай-ақ 1962 жылы Нобель сыйлығының лауреаты.

Биылғы таңдағы Химия бойынша Нобель сыйлығына байланысты екі үрдісті растады. Біріншіден, әдеттегідей, сарапшылар мен букмекерлік кеңселер сыйақыға барынша ықтимал үміткерлер деп атағандар оны қабылдамады. («Химиялық Нобель» – Луис Брюске – кванттық нүктелер үшін, Akira Fujishime – титан диоксидінің жаңа қасиеттерін табу үшін, Masatake Haruta және Graham Hutschings – алтын нанобөлшектерінің каталитикалық қасиеттері үшін тазартылды.) Физиология мен медицинада жүлдеге ие болу дәл осындай табысқа жетеді. Бұл екі жеңімпаздың мамандануы да дәлелденеді: Роберт Лефковиц кардиология бойынша дипломға ие, ал Брайан Кобелка – Йель Медицина мектебінің түлегі.Сонымен қатар, G-ақуыздардың өздерін ашу және зерттеу үшін Нобель сыйлығы физиология мен медицинада ғана берілді (1994 жылы Альфред Гилман мен Мартин Родбелл алған).

Роберт Лефковиц (Роберт Лефковиц) 1943 жылы Нью-Йоркте Польшадан келген еврей қоныс аударушылар отбасында дүниеге келді. 1962 жылы Нью-Йорктегі Колумбия университетінің Колумбия колледжінде өнер бакалавры дәрежесін алды, ал 1966 жылы сол университетте жалпы терапия және хирургия колледжінің медициналық докторы дәрежесін алды. 1968 жылдан 1970 жылға дейін Ұлттық денсаулық институттарында жұмыс істеді, содан кейін Бостондағы Массачусетс жалпы ауруханасына (MGH) келді. 1973 ж. – Дюк университетінде, 1973-1976 жж. Параллельде, Америка Жүрек Ассоциациясында (Америкалық жүрек қауымдастығы) 1976 жылдан бастап Howard Hughes медициналық институтының зерттеушісі қызметін атқарды. Қазіргі Lefkowitz зертханасы (Lefkowitz Lab) Дьюк университетінде «негізделген». 2007 жылы ол АҚШ Президентінің жарлығымен марапатталған Ұлттық ғылымның медалімен марапатталды. Сол жылы ол «Азиялық Нобель» сыйлығына ие болды – Шоу сыйлығы (Шоу сыйлығы).

Брайан Кобилка 1955 жылы Миннесота штатында неміс-поляк тамыры бар отбасында дүниеге келген. Ол Minnesota университетінің биология және химия мамандығы бойынша бакалавр дәрежесін алды, содан кейін Йель университетінің медицина мектебінің медициналық дəрежесі (MD).Вашингтон университетінде тағылымдамадан өтіп, Лефковицпен пост-док деп жұмысқа орналасты. 1987 жылдан 2003 жылға дейін Howard Hughes медициналық институтында зерттеуші болды. Қазіргі Кобилка зертханасы Стэнфорд университетінде. 2007 жылы журнал Ғылым Ол өзінің зерттеулерін Аргентинаның құрылымына жылдың серпілісіне шақырды.

Lefkowitz зерттеу ол Денсаулық сақтау ұлттық институты (NIH) жүйесінде тергеушінің жағдайына келді 1968 жылы басталды. Оның жұмысы адренокортикотропты гормонды (ACTH) рецепторды зерттеуге қатысты болды.

Lefkowitz эксперименттер пайдаланылуы жиналады Ғылыми кеңесшісі, таңбаланған лигандтар (жауап рецепторлық табылады молекулалар): Жарқын молекуласы рецепторлардың «жабысуын», өз ұстанымын көрсету үшін болды.

Бұл әдемі жоспар; бірақ Лефковиц оны түсінбеді. Енді біз қаншалықты қиын екенін түсінеміз: бірнеше рецепторлар бар, олар мембранаға еніп кетпейді, бірақ ол бойынша өтіп кетеді. ол radiogormona пайдаланып плазмасында гормонының концентрациясы көзінен әдістемесі өте дәл есептеу дамыған: өзі ойлағандай емес дәл сол, ол үшін, бірақ adrenocorticotropic гормонының бар бедеу эксперименттер екі жылдан кейін мен оны рецепторлық Lefkowitz әлі кейбір табысқа қол жеткізді.(Lefkowitz RJ, Roth J, Pastan I, 1970). Adrenocorticotropic gormone үшін радиоресепторлық талдау: плазмадағы полипептид гормондарына жаңа көзқарас.

Осыдан кейін Лефковиц Дюк университетінде жұмыс істеуге шақырылды. Ол командаға ұпай жинап, ACTH-ден адреналин мен оның рецепторларына ауысты. Бұл салада ол өзінің негізгі жаңалықтарын жасады.

Айта кету керек, осы уақытқа дейін рецепторлар туралы көп нәрсе белгілі болды. Мысалы, 1960 жылдары жасушаларда адреналиннің әсері протеиннің G-белоктарының арнайы түрімен (олар аталды, себебі олар гуанозин трипосфатын гидролиздеуге қабілетті – GTP) анықталған.

Басқаша айтқанда, рецептор қандай да бір жолмен бұл адреналинге байланыстырады қандай да бір жолмен G-ақуызға әсер етеді қандай да бір жолмен клеткаға қандай да бір реакция каскадын тудырады. Мұнда басты мәселе – қандай жолмен Мұның бәрі орын алды және бұл сұраққа жауап жоқ еді. Ғылыми әлемде түрлі теориялар рецепторлардың жұмысын түсіндіру үшін пайдаланылды, мысалы, табиғатқа дейін: мысалы, ешқандай рецептор жоқ және бұл адреналин өзінше клетка ішіне еніп, оның метаболизмін өзгертеді.

Осылайша, Лефковиц және оның командасы бүйрек үсті рецепторларын зерттеуге кірісті. Қызмет көрсетуде олар жаңа болдыLefkowitz әдісі гормон концентрациясын дәл есептеу үшін әзірленген және осы салада нақты шоғырлануды білу – жарты шайқас. Көптеген жылдар бойы ғалымдар адреналинді немесе оның аналогтарын жасуша немесе жасуша сығындыларына тастады; Әртүрлі заттардың шоғырлану коэффициенттері қатал түрде өлшенді есептелген термодинамикалық тұрақты; ақуыздардың өзара әрекеттесуін зерттеді. (Осы уақыт аралығында адреналинді рецепторлардың екі түрі бар, олар α және β болып табылады және одан да көп, бұл түрлердің әрқайсысы бірнеше подтипдерден тұрады, Lefkowitz тобы негізінен β-адренорецепторлармен жұмыс істеді). Ал енді, онжылдық монотонды эксперименттерден кейін, 1980 жылы зерттеушілер алынған барлық мәліметтерге сәйкес G-белок-байланыстырылған рецепторлардың жұмыс істеу теориясын әзірледі. Бұл теория (қазіргі мағынада) келесідей.

Адренорецептор клеткалық мембранада қалады. Мембрананың ішкі жағында үш бөлік – α, β және γ – және Гуаносин дифосфат (ЖІӨ) молекуласына байланысқан G-белок нашар бекітілген (немесе мүлдем қосылмаған).Адреналин молекуласы сыртқа рецепторға отырмаса, ол мүлдем бейбіт және зиянсыз әрекет етеді.

Бірақ бұл адреналинмен кездесетін рецепторға тұрарлық, себебі ол G-ақуызды бірінші күшті жабыстыруға себеп болатын күрделі конформационды түзетуден басталады, содан кейін оны белсендіру және бөлу. G-ақуызды активтендіру – бұл гоноргандық дифосфат молекуласының (ЖІӨ) гиааносиндік фосфосфат молекуласы (ЖТЖ) алмастырады және ол екі бөлікке бөлінеді – ГТП-ға қосылған α-бөлімшесі бір бағытта жылжиды және β өзара байланысты және γ – екіншісіне. Лигандпен байланысқаннан кейін, рецептор молекуласы алдымен G-ақуызын өзі өзіне тартады және одан кейін бұл белок азайып кетуі үшін алысқа жалғасады деп айтуға болады.

Ақуыздың екі пайда болған бөліктері белгілі молекулалармен (көптеген молекулалардың түрлері және олар ортақ медиаторлар деп аталады) кездесіп, оларды белсендіруді (немесе керісінше, деактивация медиатордың түріне байланысты) тудырады, бұл өз кезегінде бір немесе бірнеше каскадты метаболизмді және тұтастай алғанда жасушалық тағдырды өзгертетін реакциялар. А-бөлімшесі көбінесе осы ойындарда ойнайды, бірақ βγ димер үшін белгілі бір әрекет көрсетіледі.Осылайша, бір кішкентай молекуланың бір кішкентай рецепторға қосылуы алып клеткадағы өзгерістерді тудыруы мүмкін.

Сонымен қатар, бұл жүйенің қаншалықты икемді екеніне назар аударыңыз: қандай орта медиатордың ыстық қолмен (не ол бар?) Астына түсетініне байланысты. Протеиннің тиісті бөлігінен жасушадағы каскадтар толығымен өзгеше болуы мүмкін.

Ия, бірақ G-ақуызды бөлімдерімен не болады? Олар бірте-бірте «өмірге келеді». Α бөлімшесі ерте ме, кеш пе, GTP-нің ГВР-ны гидролизге айналдырады; ол өзінің қызметін тоқтатады және ол «βγ-dimer» -пен «қояды» және онымен біріктіреді. Осыдан кейін, бүкіл белсенді, ЖІӨ-ге байланысты G-ақуызы кейбір рецепторларға қарай ауысады, ол оған жеткілікті аффинности зардап шегеді және онымен байланысады. Әдетте, бұл рецептор лигандпен белсендірілген (G-ақуызы оған ең жоғары жақындығы бар) және бүкіл оқиға қайталанады.

Бұл үлкен теория болды. Ол тек адреналин рецепторларының жұмысын ғана түсіндірсе де, ол көп болды. Бірақ қазіргі Нобельдің ашылуының жартысы ғана болды. Екінші жарты әлі алда болатын.

Сурет. 1. Тригерма кешенінің теориясы схемасы. Www.nobelprize.org сайтынан сурет

Лефковицтің бұл теорияны (ол «триггерная комплекс теориясы» деп аталатын) жасаған уақытында оның зертханасына Брайан Кобилка есімді жас постдок келді. Лефковиц өз қызметкерлеріне алдында осы ақуызды үлкен мөлшерде алу үшін адренорецепті кодтайтын генді табудың амбициялық міндетін қойып, оның құрылымында қалай болу керектігін түсініп, лиганға қалай байланғандығын түсініп, G-ақуызды және тұтастай алғанда – неге мембранада жүзіп жатады?

Бұл міндет тек қана өршіл ғана емес, сол кезде оны шешу мүмкін болмады. Үлкен геномның бір генін табу шөпте инені табудан гөрі қиын болды. Егер бұл тапсырма Брайан Кобилкамен емес, басқа біреу болса, онда ол шешілмеген шығар.

Бірақ Кобылка ерекше төзімділікпен, шыдамдылықпен және талғамымен ерекшеленді – оқырман әлі күнге дейін оны тексеруге мүмкіндік алады. Ол (Lefkowitz лабораториясының басқа қызметкерлерімен бірге) бұл рецепторды көп мөлшерде оқшаулауға үйренді, аминқышқылдардың дәйектілігін бөлшектеді және осы тізбектің негізінде тұтас генді жинақтады және оны клонға алды.Енді ғалымдар β-адренорезептор генінің нуклеотидтік дәйектілігіне ие болды, сонымен қатар, бұл ақуызды клондау арқылы шектеусіз мөлшерде алуға болады.

Және бұл ақуызда жеті трансмембраналық домендер бар екені анықталды.

Жеті домен! Жеті! – р-нопсина рецепторының нұрына ешқандай әсер β-адреноресцепторына мүлде ұқсамайтын, мүлдем өзгеше болғанындай. Бұл керемет нәрсе. Бұл осы екі рецепторлардың жұмыс істеу тетігі бірдей және тригеминалдық кешеннің моделі арқылы сипатталуы мүмкін.

Сурет. 2 Лиганга және G-ақуызға байланыстыру кезінде β-адренорецептордың суреті. Www.nobelprize.org сайтынан

Ғылым үшін бұл серпілістің не екенін сипаттау қиын. Ол тез β-адренорезептор мен родопсин ғана емес, сонымен қатар бшамаменсол уақытта белгілі басқа рецепторлардың көпшілігі. (Қазір мыңға жуық осындай рецепторлар белгілі, олар арқылы жасушалар арасындағы қарым-қатынас, сондай-ақ олардың арқасында біз көріп, естисіз, иісі, сезімі мен дәмі бар). Жасушалардың қоршаған ортаның өзгеруіне реакцияларындағы керемет икемділігі бірден анық болды: сол рецептор сол лиганға қосылып,белгілі бір G-белок бөлімі цитоплазмада (осы бөлімшелердің көптеген нұсқалары бар) қайсысы болса, онда орта медиаторлардың қандай жиынтығы бар және т.б. сияқты клеткадағы толық реакциялар тудыруы мүмкін. Зерттеу және медициналық мақсаттар үшін осы рецепторларға әсер етудің дереу перспективалары дереу ашылды (қазіргі уақытта өндірілген дәрі-дәрмектің жартысы сол немесе өзге түрде осы рецепторларға әсер етеді деп айтуға жеткілікті). Және бірден осы рецепторларды зерттеуді қаладым.

Міне, Брайан Кобилка қайтадан үлкен табысқа қол жеткізді. Ол Лефковиц зертханасынан шығып, Стэнфорд университетінде жұмыс істеді. Онда жиырма жылдан астам уақыт бойы ол лиганға байланған кезде β-адренорецептор кристаллограммасын алуға тырысты. Кобылкадан басқа, бұл міндетті шешуге болмайды. Өйткені, кристаллограмма алу технологиясы тек суда еритін ақуыздар үшін жақсы дамыған. Β-адренорецептор майда еритін – бұл фосфолипидті мембранада жүзу керек. Кобылка өте керемет техниканы пайдаланды және соңғы жылы өзінің мақсатына жетті: жұмыс β-адренорецепторының бейнесі алынды.


Like this post? Please share to your friends:
Leave a Reply

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: