Мутациялық адамзат: геномдық дәуірдің 15 жылындағы мутациялар туралы не білеміз? • Александр Марков • «Элементтер» туралы ғылыми жаңалықтар • Генетика, медицина, эволюция

Mutated humanity: геномдық дәуірдің 15 жылындағы біздің мутациялар туралы не білдік?

Сурет. 1. Түрлі ағзалардағы мутагенездің жылдамдығы. Тік ось – Нуклеотидті ауыстыру жылдамдығы (ұрпақ үшін миллиардтаған базалық буындар) көлденеңінен – Геномның мөлшері (миллиондаған базалық жұптар). Сол жақ диаграмма – вирустар мен прокариоттар, құқық – эукариоты (оң график, сондай-ақ бактериялық және archaeal орташа мәндерін көрсетеді). Қызыл сызық мутагенез деңгейіне сәйкес генге бір мутацияға тең. эукариот кері қарым-қатынас болып табылады, ал ол, мутагенез ставкасы гендік вирустар және прокариоттар, үлкен, төмен деп көруге болады. Сондай-ақ, сүтқоректілерге ұрпақ геніне генетикалық мутацияның өте көп саны сипатталады. Eubacteria – бактериялар, Archaea – archaea, Double-ДНҚ вирустар, Бір ДНҚ вирустар – екі және бір-ДНК құрамында вирустар, РНК вирустар – РНК бар вирустар, Сүтқоректілер – сүтқоректілер, омыртқасыздар – омыртқасыздар, зауыты – зауыт, клеткалы эукариот – біржасушалы эукариот. Мақаланың суреті: Линч М., 2010. Мутацияның даму эволюциясы // Генетикадағы үрдістер. V. 26. P. 345-352 (өзгерісімен)

Адам геномын алғаш рет оқығаннан бері өткен 15 жылда біздің гендерімізде үнемі пайда болатын мутация туралы білімдеріміз бірнеше есе артты және оларды зерттеу әдістері әлдеқайда тиімді және әртүрлі болды. Журналда жарияланған американдық генетиктердің шолу мақаласында Ғылыммутация процесін зерттеуді қорытындылайды Хомо сапиенс бірінші онжылдықта және «геномдық дәуір» жартысында.

Мутагенез – бұл іргелі биологиялық құбылыстардың бірі. Барлық тіршілік иелері мутацияға ұшырайды. ДНҚ нуклеотидті тізбектегі кездейсоқ өзгерістер ДНҚ молекулаларының репликация (көбейту) кезінде, сондай-ақ репликация оқиғалары аралығындағы (мысалы, ультракүлгін сәулелену және басқа мутагенттер әсерінен) кездеседі. Көптеген мутация дереу арнайы ДНК жөндеу (жөндеу) жүйелерімен түзетіледі, бірақ тіпті ең күрделі және тамаша жөндеу жүйелері жүз пайыздық қорғауды қамтамасыз етпейді.

Мутагенездің жылдамдығы әртүрлі ағзаларда әртүрлі, бірақ ешбір тіршілік – вирустардан адамға дейін – нөлге тең емес. Бұл факт тривиальды болып көрінуі мүмкін, бірақ шын мәнінде ол түсініктеме талап етеді, және міне, сондықтан.

Әдетте, бейтарап емес (фитнеске әсер ететін) мутациялар арасында пайдалы болғаннан әлдеқайда зиянды. Бұл таза ықтималдық себептер бойынша орын алады (Анна Каренина принципін қараңыз). Демек, мутагенездің жылдамдығы неғұрлым төмен болса, соғұрлым жоғары, басқа заттар бірдей, бұл ағзаның ұрпақтарының орташа жарамдылығы болады.Демек, таңдау, әрдайым, мутагенез жылдамдығын төмендету үшін көмектесуі керек сияқты: оның әрекет етуі бойынша репликация мен репарацияның барынша дәл және дәлірек жүйесін жасау қажет. Неліктен бұл жүйелер мүлдем жаңылыспады?

Мүмкін, екі себеп бар. Біріншісі «экономикалық» деп атауға болады. Жоғары дәлдіктегі репликация және жөндеу жүйесі ең алдымен тым қымбатқа түседі: ауыр, энергияға негізделген, олардың жұмысы репликацияны баяулатады немесе басқа зиянды жанама әсерлерге әкеледі. Сонымен қатар, дәл осы жүйелер жұмыс істейді, іріктеу қысымының әлсіздігі олардың одан әрі жақсаруына бағытталған.

Екінші себеп, әрине, пайдалы мутациялардың да жоқтығы және олар орын алады (қараңыз: бейімделудің ерте кезеңдері болжамды, кейінірек кездейсоқ, «элементтер», 03.03.2015). Сондықтан, дегенмен орташа мутантты ағзалардың ұрпақтары әрдайым мутацияларға, фитнестің ауытқуларына қарағанда әлдеқайда төмен болады максимум Фитнес біріншіден жоғары болады. Сондықтан көптеген жағдайларда, әсіресе қоршаған ортаның өзгеруімен, айқын артықшылығы организмдердің ұзақ мерзімді перспективада (мыңдаған және миллиондаған жылдар) ғана емес, сонымен қатар қысқа мерзімде (бір немесе бірнеше ұрпақ шкаласы бойынша) мутациялардың жағында болады.Кейбір ағзалар үшін тым баяу мутацияның тікелей зияндылығы эксперименттік түрде көрсетілді (қараңыз: «Мутант вирусы тіршілік үшін күресте бір-біріне көмектеседі», «Элементтер», 12.12.2005).

Мұның бір себебі – мутациялардың сөзсіз болуы, олардан пайдалы нәрселерден гөрі әлдеқайда зиянды және барлық тірі заттар онымен күресуге тура келеді (сонымен қатар, оған бейімделу). Біз адамдар тек қана ерекшелік емес, сонымен қатар, сүтқоректілердің қалған бөлігімен бірге ұрпаққа жеке адамға арналған мутагенез тұрғысынан көптеген тіршілік иелерінен әлдеқайда асып түседі (1-сурет).

Геномы Хомо сапиенс шамамен 15 жыл бұрын оқыды («Адам геномы» жобасын қараңыз). Осы сәттен бастап біздің түріміздегі мутация процесін зерттеуде жаңа дәуір басталды. Синхрондау технологиясының қарқынды дамуы мен геномдық тізбекті талдаудың арқасында бүгінгі күні 21 ғасырдың басында мутация жылдамдығы, олардың геномы бойынша бөлу үлгілері, әртүрлі патологиялардағы рөлі (онкологиялық ауруларды қоса алғанда) және біздің мутагенездің басқа да ерекшеліктері туралы белгісіз. теориялық және практикалық құндылығы.

Журналдың соңғы санында Ғылым осы тақырып бойынша мақалаларды жариялады.Олардың көпшілігі жоғары мамандандырылған, оның ішінде медициналық мәселелерге қатысты, бірақ біреуі Сиэтлде Вашингтон университетінің генетикалары жазған соңғы 10-15 жыл ішінде біздің мутация туралы не білдіңіз.

1. Гистологиялық мутация жылдамдығы. Барлық мутация соматикалық бөлінеді (дамудың әртүрлі кезеңдерінде дененің сексуалдық емес жасушалары), ал ұрық жасушаларының геномын өзгертетін және ұрпақтарға мұра еткен гемлина мутациялары (гемолин мутациялары). Медициналық тұрғыдан мутацияның екі түрі де өте маңызды және эволюциялық жағынан, әрине, маңызды.

Адамдардағы гельминттердегі мутация жылдамдығының алғашқы бағалауы геномдық дәуірден бұрын жасалды, бірақ олардың дәлдігі төмен болды. Бүгінде бұл үшін бірнеше тәсіл қолданылады. Олардың бірі – жаңа туындаған мутацияларды айқын фенотиптік әсермен және жоғары енуімен (яғни, фенотипті өзгертетін мутациялардың, біріншіден, қатаң анық түрде, екіншіден, сенімді) есептеуі. Әдетте, олар туа біткен патологияны тудыратын мутацияны пайдаланады – «Мендельян» (Мендел заңдарына сәйкес мұра) тұқым қуалайтын аурулар.Олар Менделге сәйкес мұрагерлікке ие, себебі ондағы және жүздеген «қауіпті аллельдердің» қоршаған ортаның факторларымен үйлесімінде емес, мутацияның бір мутациясы. Осы көзқарасқа негізделген жақында өткізілген зерттеуде адамға арналған бір-нуклеотидті ауыстыру жылдамдығы 100 миллилік базалық буынға 1,28 мутация есептелді (1.28 × 10-8 генерацияда нуклеотидтің әрқайсысы) (M.Lynch, 2010. Rate, молекулярлық спектр және адамның мутациясының салдары). Адамның диплоидті геномында шамамен 6 миллиард базалық жұп болғандықтан, бұл ұрпақ геніне гендік 77 жаңа мутацияға сәйкес келеді.

Тағы бір тәсіл адамдар мен басқа приматтардың геномын салыстыруға негізделген. Геномның бейтарап (бөлектеу әсеріне емес) бөліктерінің айырмашылықтарын есептеу арқылы салыстырылатын салыстырылатын түрдің соңғы жалпы ата-бабасының өмір сүру уақытында алынған нәтижелерді (ол палеонтологиялық деректермен бағалануы мүмкін) салыстыруға болады. Молекулярлық эволюцияның бейтарап теориясына сәйкес, түрлер арасындағы бейтарап генетикалық айырмашылықтарды жинақтау бейтарап мутагенездің жылдамдығына тең болуы керек (көптеген ұрпақтар сияқты, әрбір адам үшін әрбір ұрпақтың жаңа мутациясы бар).Сондықтан айырмашылықтың уақытын біле отырып, мутагенездің жылдамдығы формула бойынша есептелуі мүмкін м = D/2tмұнда D – түрлер арасындағы бейтарап айырмашылықтардың саны, t – «ұрпақ бұрын» соңғы ортақ бабамыздың өмір сүруі. Формуладағы екеуі де екі түрдің бір-бірінен айырмашылығы мутацияны жинақтағаннан кейін пайда болады.

Дегенмен, «молекулалар сағаттарының» дұрыс жолын бұзатын көптеген факторлар бар, және соңғы ортақ ата-бабалардың палеонтологические наслаждение, оны жұмсақ қою, әрдайым дәл емес. Сондықтан осы әдіс сенімділігі төмен. Таңқаларлық емес, оның нәтижесі бірнеше ерекшеленеді. Мысалы, шимпанзе геномын оқығаннан кейін біздің мутагенез жылдамдығы 2,2 × 10 бағаланды-8 ұрпақ үшін нуклеотидтердің алмастырулары немесе әрбір жаңа туылған нәрестенің 132 жаңа мутациясы – тұқым қуалаушылық аурулардың талдауынан шамамен екі есе көп (Шимпанзеді іріктеп алу және талдау консорциумы, 2005). Шимпанзе геномының бастапқы дәйектілігі және адам геномымен салыстыру).

Соңғы жылдары толық геномдық талдаудың құнын күрт төмендетудің арқасында мутагенездің жылдамдығын тікелей бағалауға болады, жай ата-аналардың геномын олардың балалардың геномымен салыстыра отырып және жаңа мутацияны санау арқылы мүмкін болды. Басқа тәсілдер пайда болды, атап айтқанда палеогенетикалық деректер негізінде.Мысалы, неандертальдардың және басқа да ежелгі адамдардың геномдарын оқу осы геномдардағы «жоғалған мутациялардың» саны бойынша мутагенез мөлшерлемесін бағалауға мүмкіндік берді, яғни бүгінгі күнмен салыстырғанда жинақталған он мыңдаған жылдар бұрын жойылған жалпы ата-бабадан жиналған сызықтан қаншалықты аз генетикалық айырмашылықтар арқылы . Бұл және басқа да жаңа әдістер 1.0 × 10 ауқымында бағаларды береді-8 1,2 × 10 дейін-8 ұрпақ үшін нуклеотидтердің алмастырулары, яғни әр нәрестеде 60-72 жаңа мутация. Және бұл, шамасы, шындыққа жақын.

Әрине, бұл орташа мәндер: кейбір адамдар үшін жаңа мутациялардың саны ортадан да кішігірім және айтарлықтай жоғары болуы мүмкін. Қалай болғанда да, ешқандай күмән жоқ: біз бәрімізді мутантты деп санаймыз! Бактериялар немесе ашытқылар секілді әрбір кішкене нәрсе бізде бір ғана жаңа мутацияның мыңға, тіпті он мыңға дейінгі «жаңа туған нәрестеге» (жасуша бөлімі) енуі мүмкін (1-сурет).

Сүтқоректілерде «іріктеу кезінде» геномның 5-10% құрайды, ал қалғандары негізінен қоқыс (саяси тұрғыдан дұрыс, бұл барлық немесе барлық мутация бейтарап, яғни фитнеске әсер етпейтін және іріктеуге жатпайтын аймақтар) қараңыз: 29 сүт қоректілерінің геномдарының адам эволюциясына әсерін салыстыру, «Элементтер», 11/05/2011).Сондықтан жаңа туған нәрестенің геномында 60-70 жаңа мутацияның 3-7-і зиянды. Пайдалы мутациялардың пайда болу жылдамдығы белгілі емес, бірақ олар орташа адам туралы сөйлескенде ескермейтін сирек кездеседі.

Әрбір ұрпақтың әрқайсысы үшін үш-жеті жаңа зиянды мутациялардың саны өте үлкен. Генетикалық жүктеменің тұрақты жинақталуын болдырмау үшін күшті тазарту қажет (Генетикалық жүктемені қараңыз). жоғары биотехнология үміт таңдау нашар болса, онда тек үміт: гендік-инженерлік, гендік терапия, эмбриондар мен сияқты жасанды іріктеу ұрықтандыру (қараңыз:.? Алексей Кондрашов, Надежда Маркина Өмір :. пайда немесе қаупін сынамаларын жоқ). Алайда, жоғарыда аталған мақаласында азғындау қаупі әңгіме емес (бірақ бұл проблема шолудың авторлары сілтеме оған мақалалар талқыланады).

Сонымен қатар бір нуклеотидті алмастыру әлі кірістіру және тұндыру ( «indels» см. Indel), инверсия (180 ° бұрап) және түрлі ұзындық ДНҚ фрагменттерінің қайталануын болып табылады. Бұл мутациялар кем жиі бір нуклеотидті алмастыру қарағанда орын, бірақ олар нуклеотидтердің үлкен санын әсер және, әрине, сондай-ақ әр түрлі аурулардың даму қаупін әсер етеді.Қазіргі кезде әр адам орташа есеппен үш жаңа шағын (1-20 базалық жұп) кірістіру және жою және 0,16 үлкен (> 20 базалық жұп) орындайды деп есептеледі.

Мутагенез, популяция мөлшері және құнарлылығы туралы біле отырып, біз заманауи адамзаттың генетикалық полиморфизмінің жалпы масштабын шамамен бағалай аламыз. Бұл шкала әсерлі: тек соңғы адамның өмір сүру кезеңінде адам популяциясында 10-нан астам қайта пайда болуы керек11 нүкте мутациялары – геномда нуклеотидтерден әлдеқайда көп! Бәлкім, кез-келген нүкте мутациясы (өмірге сәйкес келмейтіндерден басқа), кем дегенде, жүздеген адамда немесе планетада тұратын басқа адамдардың қатысуында. Әрине, тіркелген полиморфизмдер өте аз, себебі геномдардың әмбебап оқымас бұрын бұл мәселе әлі шешілген жоқ.

2. Гормондардағы мутацияны үлгілеу. Өздеріңіз білетіндей, мутациялар кездейсоқтық. Кем дегенде, бірінші жақындаған кезде. Бұл, дегенмен, барлық мутациялардың ықтималдығы мүлдем бірдей немесе мутагенез үдерісі оның барлық аспектілерінде толығымен хаоттық болып табылатынын білдірмейді. Мутациялардың «кездейсоқтықты» деген сөзі өте ерекше нәрсе, яғни мутацияның пайдасы мен пайда болу ықтималдығына тікелей әсерінің жоқтығы.тірі осы жағдайларда оларға пайдалы болады, және оның геномының осы белгілі мутация жасауға мутацияның қандай есептеу механизмі жоқ. Алайда, сәл тиімді мутацияның ықтималдығын арттыру тетіктері бар (Мысал – қараңыз, лимфоциттердің жылы иммуноглобулин гендер соматикалық hypermutation:. Лимфоциттердің мутагенез – мақсатты ДНК өзгерістер мен кейінгі «дәл түзетуге», «Элементтер» нәтижесі, 03.09.2007) және азайту пайда болу ықтималдығы зиянды. Атап айтқанда, ол адамдардың мутация жиілігі (. Репликация мерзімдері қараңыз) уақытша хромосома репликация ретпен байланысты екендігі анықталды. Басқа аймақтарға қарағанда ертерек репликацияланған аймақтарда мутацияның саны соңғы рет қайталанатын аймақтарға қарағанда аз. Бұл өте тиімді, себебі, әдетте, біріншіден, көптеген гендер бар репликацияланған аймақтар бар. Тиісінше, осы аймақтардағы мутациялар жиі зиянды. соңғы «қоқыс» басым және ең мутациялар бейтарап сондықтан болып табылады ДНК сегменттерді, көшіріледі.

Адам геномының мутацияның бөлу мықты «Жылжыту» ең жиі нуклеотида G (гуанин) (. CpG торабын қараңыз) кейін нуклеотидтер C (cytosines), мутации болып табылады.Цитозин әдетте ДНҚ-да «әлсіз байланыс» болып табылады, өйткені ол өздігінен деаминация нәтижесінде урацилге (V) айналады. Дегенмен, жөндеу жүйелері ДНҚ-да урацил жоқ екеніне көз жеткізіп, осы жолмен жүретін мутацияның көпшілігін тез түзетеді.

ТГ динуклеотидтері олардың цитозиндері жиі метилленеді (ДНҚ метиллануын қараңыз). Деаминация нәтижесінде метилированный цитозин бұдан былай урацилге айналмайды, бірақ тиминге – әдетте ДНҚ құрамына кіретін «заңды» базаға айналады. Жөндеу жүйелерінде осындай мутацияны табу әлдеқайда қиын.

Нәтижесінде ТГ динуклеотидтеріндегі цитозин мутациясының жиілігі нормадан 10 есе артық. Бұл, өз кезегінде, аминқышқылдары алмастыруларының тең келмеуіне алып келеді. Адам ақуызындағы барлық 20 аминқышқылдардың ішінен аргинин ең «осал» болып табылады. Көрсетілгендей, тұқым қуалайтын ауруларға әкелетін барлық аминқышқылдарының алмастыруларының 16% -ы аргинин алмастырулары болып табылады (2-сурет). Бұл шын мәнінде, жұмбақ болып көрінетін, өте оңай түсіндіріледі. Егер сіз генетикалық код кестесіне қарасаңыз, сіз мутацияға ұшыраған динуклеотидті CH-ден бастап барлық 4 кодоның аргининмен кодталғанына көз жеткізе аласыз.

Сурет.2 адам амин қышқылы алмастыру салыстырмалы жиілігі. 6 кодтау үшем жүзеге 4 оның TG динуклеотид (тұқым қуалайтын ауруларды тудыратын 4000 nonsynonymous мутацияның талдауға негізделген деректер) бастап, өйткені саны ауыстыру үшін Record, (R) аргинин болып табылады. Суреттегі талқыланған мақаланың суреті Ғылым.

кодтау TT емес кодтау салыстырғанда реттілігін кодтау жоғары мутациялық ставка ықпал етеді геномының үшін орта есеппен, артық динуклеотиды бірізділік. Алайда, жиі жазып жатқанын, кем дегенде сол, кодтау реттілігі мутация жиілігін азайтады механизмі, сондай-ақ бар. қабылдамау бірізділік сапалы жөндеуге жататын Факт (. транскрипциясын буксирге жөндеу бөлімін қараңыз). Осыған байланысты, зародышевой ретіндегі жасушаларының белсенді гендердің, мұраға мутациялар кем жиі геномының үшін орташа көрсеткіштен орын.

Әлбетте, мутация үлгісі, сондай-ақ дененің басқа ерекшеліктері мутациялар, іріктеу, және дрейф әрекет дамыды болады. Ол адам мен шимпанзе, бірақ тіпті әр түрлі адам популяциясында ғана емес, сәл басқаша болуы мүмкін. Бұл тек теория ғана емес.Осылайша, салыстырмалы түрде жақында 40-тан 80 мыңға дейін жыл бұрынғы еуропалықтардың ата-бабаларындағы мутация үлгісі өзгерді, содан кейін ол азиялықтардың ата-бабаларынан бөлек бөлінді. Атап айтқанда, еуропалықтар TCT тренуклеотидтеріндегі мутация жылдамдығын арттырды. Бұл тринуклеотидтер TTC жиі (5'-TCT-3 '→ 5'-TTTs-3') (K. Harris, 2015 адамдық мутация жылдамдығының халыққа тән эволюциясының дәлелдері) жиі айнала бастады.

Мұндай мутациялар ультракүлгін сәуле әсерінен тері жасушаларында жиі кездеседі. Олар әсіресе меланомалық клеткаларға тән. Еуропада эволюция кезінде ультракүлгін сәулелену үшін тері басқа адам популяцияларына қарағанда мөлдір болды, сондықтан тері клеткаларында мұндай мутациялардың өсуі оңай түсіндіріледі. Бірақ бұл мутациялардың ұрықтың сызығына қалай еніп жатқаны белгілі емес. Гипотетикалық мүмкіндіктердің бірі ультракүлгін бұл түрдегі мутация жиілігін теріде де, ұрық жасушаларында да жанама түрде көбейтіп, фолий қышқылының бұзылуына ықпал етеді. Бұл витамин жетіспеушілігі ДНҚ синтезі кезінде бұзылуларға әкелуі мүмкін. Қалай болса да, бұл факт адамның популяцияларындағы мутация үлгісі эволюциялық өзгерістерге ұшырайтындығын анық көрсетеді.

3Орта жастағы әкелер – мұрагерлік мутацияның негізгі көзі. Бүгінгі күні адамдар ұрпақтардың жаңа мұрагерлік мутацияларының үлесін алады деп қатаң бекітілді. Сонымен қатар, ересек адам, оның шәуететозадағы мутациясы (оның себептері жаңалықтарда келтірілген) Адамдардағы шимпанзелерде ұрпақтардағы мутация саны әкенің жасына байланысты, Элементы, 06.18.2014). Жаңа мутациялардың ұрпақтарының шамамен 95% өзгермелілігі әкелердің жасына байланысты түсіндіріледі. Нашар болса, ескі әкелер мутация жылдамдығының репликация дәйектілігіне жоғарыда аталған тәуелділігін түзететін. Тиісінше, геномның «мағыналы» бөліктеріндегі мутациялардың үлесі өсе түсуде, ал осы мутация арасында зиянды заттардың үлесі жоғары.

Ананың жасына қарай, жұмыртқалардағы мутация саны арта бермейді, бірақ Даун синдромы сияқты хромосомалық бұзылыстары бар балалардың болу ықтималдығы артады.

Қысқасы, жасөспірімдерде балалардың болуы жақсы. Дамыған елдердегі әке болу мен ана болудың орташа жасы өсу үрдісі адамзаттың генетикалық деградация қаупін арттырады.

Соматикалық мутациялар және олардың медициналық маңызы. Адамның өмірі үшін оның денесінің жасушалары триллион рет бөлінеді.Әрбір бөлімше соматикалық мутация қаупімен байланысты және тіпті репликалар арасындағы аралықта ДНҚ молекулалары зақымдалуы мүмкін. Жасушалар, әсіресе қарқынды бөлінетін тіндерде (мысалы, ішектің эпителінде), 60 жасқа дейін барлық ықтимал нүктелік мутацияның әрқайсысының кем дегенде біреуінде болуы керек. Соматикалық мутациялардың алуан түрлері тұқымдықтан жоғары, өйткені біріншіден, таңдау арқылы дереу бас тартпау үшін тек бір клетканың өмірімен үйлесімді болу үшін, ал екіншісі бүкіл ағзаның өмірімен үйлесімді болуды талап етеді.

Соматикалық мутациялар мұра болмағанымен, олардың медициналық құны өте жоғары. Әр түрлі қатерлі ісік ауруларын дамытуда маңызды рөл атқарады (қараңыз: қатерлі гендердің толық каталогына, Элементтер, 04/06/2015). Соңғы жылдары соматикалық мутациялар көптеген басқа ауруларды тудырады (Р. П. Эриксон, 2010). Мысалы, гендердегі соматикалық мутациялар анықталды PIK3CA, АКТ3 және mTOR гемимальбенефалустың пайда болу себебі – мидың жарты шарларының бір жақты жоғарылауы және дисфункциясы, бұл эпилепсияның даму қаупін арттырады.Мутант жасушаларының салыстырмалы түрде аз үлесі кортекстің үлкен аймағының жұмысын бұзуы мүмкін: барлық жарты шардың дисфункциясы бар науқастарда ми клеткаларының тек 8-35% мутациясы болуы мүмкін. Соматикалық мутациялар орталық жүйке жүйесінің көптеген басқа патологияларына негізделген сияқты (A. Poduri et al., 2013. Somatic Mutation, Genomic Variation, and Neurological Disease).

Мутациялардың фенотиптік әсерлерін түсіну. Таяу болашақта – адам мутацияларын зерттеудің мақсаты – әрбір мутацияның фенотипке әсерін көрсететін толық каталог жасау. Ең дұрысы, әртүрлі мутацияның әсерін өзара бір-біріне түсінуді жақсы көретін болар еді (Эпистазды қараңыз), бірақ мұндай өзара әрекеттердің толық каталогы бұрынғысынша алыс.

Мутациялардың әсерлері молекулалық, медициналық және эволюциялық деп аталатын үш деңгейде зерттеледі. Бірінші жағдайда біз осы немесе мутацияның геннің немесе белоктың функциясына қалай әсер ететіні туралы айтып отырмыз. Екіншіден, мутация қандай аурулардың дамуына ықпалын тигізеді. Үшіншісі мутацияның фитнеске (ұрпақты табысқа) әсері туралы. Әрине, бұл өзара байланысты нәрселер, бірақ олардың арасындағы корреляция қатал емес.Мысалы, қартаю ауруларын тудыратын мутациялар эволюциялық тұрғыдан «зиянды» болуы екіталай: олар репродуктивті жетістікке әсер етпейді. Ферменттің функциясының әлсіреуі кейбір қоршаған орта жағдайларында адам денсаулығына әсер етуі мүмкін, бірақ басқаларда көрінбейді және т.б. Зерттеудің барлық үш түрі үлкен әдіснамалық қиындықтармен байланысты, сондықтан қазір бізде аз ғана мутация туралы аз немесе толықтай ақпарат бар.

Мәселен, мутациялардың молекулярлық әсерлерін түсіндіру – бұл өте мұқият жұмыс, алайда in vitro арқылы жасалуы мүмкін. Нәтижесінде керемет күш пен ақша жұмсау арқылы кейбір ақуыздар үшін көп немесе аз толық мутациялық-функционалды спектрді алуға болады. Суретте. 3 әртүрлі аминқышқылдары алмастыруларының BRCA1 нормативтік ақуызының убицитин-лигаз функциясына әсерін зерттеу нәтижелерін көрсетеді (Ubiquitin лигазын қараңыз). Бұл протеин, басқа протеиндерге Убицитинді тігетін, ДНҚ жөндеуін реттейді және қатерлі ісікке қарсы қорғаныста маңызды рөл атқарады.

Сурет. 3 Зерттелген белок фрагментінің аминқышқылдарының 103 аминқышқылдарының әрқайсысында BRCA1 аминқышқылдарының ауыстыру BRCA1-нің бибикин лигаздық функциясына әсер етеді. Аминқышқылдарының орналасуы орналасқан көлденең ось бойымен қол қойды диаграмманың төменгі жағында. Әрбір позиция үшін түрлі түсті Түрлі орынбасарлардың әсері көрсетілген. Тік ось 20 аминқышқылдары сақталған, олардың көмегімен зерттеушілер әрбір позицияда түпнұсқалық аминқышқылдарды ауыстырып отырды. Сары тіктөртбұрыштар «жабайы түр» деп аталатын, атап айтқанда қалыпты, мутантты ақуыздағы осы позициядағы аминоқышқылдар. Көк түс функцияның әлсіреуін білдіреді, қызыл – оның кірісі қалыпты деңгейден жоғары, ақ – белок белсенділігінің бастапқы деңгейін сақтау (қараңыз оң жақтағы түсті жолақ; құрылғы бастапқы күйіне сәйкес келеді, яғни «қалыпты»). Соңында сұр түс бұл ауыстыру үшін ешқандай деректер алынбағанын білдіреді. Саны бойынша ақ және ақ тік төртбұрыштар Бұл белоктың толеранттылығын мутацияларға, яғни синонимдік (аминоқышқылдарды алмастыруға әкелетін) спектрі оның функционалдық өзгерістеріне әкелмейтін мутацияларға бағалауға болады. L. M. Starita және басқаларының суреті, 2015. BRCA1 RING домендік нұсқаларының масштабты функционалды талдауы

Бұл зерттеу, бір жағынан, өзінің ұлылығын таң қалдырады, екінші жағынан – бұл кем дегенде осындай қарапайым, бір сатылы «адаптивті пейзаждар» алу үшін қанша күш жұмсау керектігі туралы қайғылы ойларға әкеледіФитнес пейзажы) барлық адам ақуыздары мен барлық синонимді мутациялар үшін, олардың комбинацияларын айтпаған жөн. Дегенмен, бұл жұмыс генотип пен фенотиптің өзара байланысы туралы негізгі сұрақтың жауабына жақындағымыз келсе, қажет. Мұндай білмей, келешекте табиғи іріктеуді мақсатты геномды түзетуімен ауыстыруға, генетикалық жүктемені жинақтауды тоқтатуға және тіпті адам табиғатын жақсартуға мүмкіндік беретін технологияларды дамыта алмаймыз.

Дерек көзі: Jay Shendure және Joshua M. Akey. Туындылар, детерминанттар және адам мутациялары // Ғылым. V. 349. P.1478-1483.

Сондай-ақ, қараңыз:
Шимпанзелерде, адам сияқты, ұрпақтардағы мутация саны әкенің жасына байланысты, «Элементтер», 06/18/2014.

Александр Марков


Like this post? Please share to your friends:
Leave a Reply

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: